既往基于全球人群的CheckMate 017/057研究已证实纳武利尤单抗较化疗二线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。在今年CSCO年会上，以中国人群为主的CheckMate 078研究3年随访数据公布，其疗效和安全性如何？与基于全球人群的数据相比是否存在差异？CheckMate 870真实世界研究与CheckMate 078注册研究又有何异同？针对以上热点问题，【肿瘤资讯】特别邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院的刘莉教授全面解读了CheckMate 078、CheckMate 870研究，从临床研究到真实世界研究，深入探讨纳武利尤单抗在晚期NSCLC二线和后线治疗中的临床价值。
刘莉二级教授、主任医师 、医学博士、博士生导师亚太医学生物免疫学会第二届理事会副理事长亚太医学生物免疫学会肿瘤学分会副主任委员中国医促会肿瘤内科分会常务委员中国老年医学会转化医学专委会副主任委员中国医药教育协会肺部肿瘤专委会(ACTOS)常务委员中国临床肿瘤协会（CSCO)免疫治疗专家委员会委员中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员 中国医师协会肿瘤科普专委会副主任委员中华医学会医学科普分会委员 中国医药生物技术协会临床应用专委会常务委员湖北省医学生物免疫学会理事长湖北省医学生物免疫学会肿瘤专委会主任委员湖北省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员主持国家自然科学基金4项、主持国家科技部国家重点研发计划专项子课题1项获得湖北省科技进步二等奖1项（第一完成人）国内外发表文章50余篇
以中国人群为主的CheckMate 078研究与基于全球人群的CheckMate 017/057研究在疗效和安全性上具有一致性
刘莉教授：CheckMate 078研究的最大亮点是入组患者以中国人群为主，这样研究设计是基于亚洲肺癌患者和西方肺癌患者在发病率、组织学分型、基因突变上存在一定差异，如中国表皮生长因子受体（EGFR）突变腺癌、不吸烟的女性达40%~60%，而西方患者只有约20%。而且东西方肺癌人群对化疗、靶向药物的反应及副作用也存在不同。近年来，免疫治疗发展迅速，延长了肺癌患者的生存时间，将肺癌治疗推进了免疫治疗的新时代。较化疗5年总生存率仅为1%~5%，纳武利尤单抗明显提高了患者的5年生存率，近16%（基于CheckMate003研究结果）。既往报道的2年随访结果显示，纳武利尤单抗治疗组和多西他赛对照治疗组的2年OS率分别为28%和18%，中位总生存期（OS）分别为11.9和9.5个月（HR=0.75）。CheckMate 078研究的OS获益与CheckMate 017/057研究结果保持一致，纳武利尤单抗在两个研究中的2年OS率分别为28%和27%。无论肿瘤组织学类型为腺癌或鳞癌，无论PD-L1表达水平（≥1%或<1%），纳武利尤单抗较多西他赛均能够延长OS。CheckMate 078研究的疗效、安全性数据与CheckMate 017/057研究的数据相似，提示了纳武利尤单抗在东西方人群中疗效、安全性的一致性。
3年OS率为19%，DoR长达19.4个月，纳武利尤单抗二线治疗带来更持续生存获益
刘莉教授：CheckMate 078研究3年随访数据结果显示，纳武利尤单抗组3年OS率为19%，高于多西他赛组的12%，提示了近1/5二线使用免疫治疗的患者能够存活至少3年。3年OS率达19%这一结果与基于全球人群数据的CheckMate 017/057研究汇总分析结果保持一致，两组分别为17%和8%。另外，两组的中位OS分别为11.9个月和9.5个月，纳武利尤单抗降低死亡风险达25%，与全球人群汇总分析结果保持一致（HR=0.68）。此外，亚组分析结果显示，无论患者PD-L1表达阳性还是阴性，无论鳞癌还是非鳞癌，纳武利尤单抗相较多西他赛均能够为患者带来OS获益，3年存活患者中，58%为PD-L1阴性患者。从3年随访观察到，纳武利尤单抗组的中位缓解持续时间（DoR）为19.4个月，是多西他赛组6.2个月的3倍多。另外，随访1年、2年、3年时的DoR率分别为66%、40%及30%，而多西他赛组分别为33%、0%和0%，意味着纳武利尤单抗组治疗应答患者中有近1/3在3年随访时仍维持有效，纳武利尤单抗带来了更持续的生存时间。
CheckMate 870真实世界研究与CheckMate 078注册研究在研究设计、疗效和安全性上的异同
刘莉教授：CheckMate 870是一项开放标签的III期临床研究，共纳入以中国患者为主的亚裔NSCLC患者400例（中国患者为394例），首次在以中国患者为主的大样本亚裔患者中前瞻性地采用了固定剂量和短时间输注的方式，同时对于HBV感染患者的获益情况进行了研究。这项研究有几个特点：首先，首次纳入了乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，而既往其他PD-1抑制剂的研究未纳入这部分患者。其次，这项研究为真实世界研究，纳入了以中国患者为主的亚裔NSCLC患者，更能反映中国临床实践中具有不同特征的患者的情况。一直以来，中国HBV感染者较多，其他PD-1抑制剂相关研究均排除了HBV感染患者，很多HBV感染患者无法获得免疫治疗机会，所以CheckMate 870研究首次探索了活动性肝炎控制良好的HBV感染患者的用药安全性和疗效。本研究还有一个特点就是用药方法，既往我们给药是基于体重剂量（3mg/kg），60分钟输注，而CheckMate 870真实世界研究采用的是纳武利尤单抗单药，固定剂量240 mg，30分钟静脉输注，每2周给药一次的治疗方案。在研究终点上，我们观察了HBV感染与非HBV感染患者治疗相关的不良反应的差异，也探索了不同HBV感染状态、肿瘤组织学类型、EGFR突变状态和肿瘤PD-L1表达状态(< 1% & ≥ 1%)与患者疗效的相关性。
CheckMate 870研究结果显示，在非HBV感染患者中，最常见的3-4级治疗相关选择性不良反应发生率较低，主要为肝脏（2.3%），皮肤（1.6%），肺（1.0%）及内分泌（0.8%），5级治疗相关选择性不良反应发生率为0%。在HBV感染患者中，3-4级治疗相关选择性不良反应发生率为0%。在所有经治患者中，3-4级治疗相关不良反应发生率为12.8%，由3-4级治疗相关不良反应导致的停药率仅为2.0%。中位随访9.6个月时，所有经治患者的6个月OS率为75%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，34％的患者在6个月时无进展。研究表明，纳武利尤单抗二线治疗NSCLC 240mg固定剂量、30分钟输注方案在治疗人群中的安全性特征与既往基于体重剂量（3mg/kg）、60分钟输注的关键性研究一致，未发现新的安全性信号。所以，CheckMate 870研究是目前中国最大样本使用纳武利尤单抗的二线治疗NSCLC的研究，也是首个在HBV感染患者中证实安全有效的PD-1抑制剂。另外，在如此大样本量中，CheckMate 870的研究结果非常支持CheckMate 078研究的结论。
二线使用纳武利尤单抗2年，最深刻体会是其疗效和安全性好，期待其尽早用于一线
刘莉教授：近2年在临床使用纳武利尤单抗，最深刻的体会是其疗效和安全性都较好：第一，针对EGFR突变阴性NSCLC患者，目前二线免疫治疗临床应用的较多的是纳武利尤单抗。肿瘤的治疗是综合性的，放疗是我们肿瘤中心非常重要的研究方向，而且针对晚期NSCLC患者，放疗也是重要治疗手段。使用纳武利尤单抗二线治疗晚期NSCLC患者时，必要时我们会联合放疗，结果显示放射性肺炎的发生率非常低。既往我们也使用过其他PD-1抑制剂联合放疗，但放射性肺炎的发生率较高。第二，使用纳武利尤单抗后免疫相关不良反应，如严重心肌炎、自身免疫性肝炎、皮炎、肾炎）的发生率较低。既往使用其他PD-1抑制剂时，常发生免疫相关不良反应，如严重的心肌炎，可能威胁患者生命，死亡率较高。目前我们在使用纳武利尤单抗的过程中尚无患者发生严重心肌炎、自身免疫性肝炎和肾炎，即使HBV感染患者使用纳武利尤单抗也未发生严重肝病，没有发生需要人工肝治疗的肝损伤病例。既往有脑转移的NSCLC患者化疗后生存期约为半年，我们在参与开展CheckMate 870真实世界研究的过程中发现，既往有脑转移的患者使用纳武利尤单抗后存活时间也已长达2年，且多个患者的生活状态好、生存质量高。另外，从生存曲线看，纳武利尤单抗治疗具有明显的“拖尾效应”，这意味着其可以使患者获得良好的OS，并维持患者很好的生存质量，所以纳武利尤单抗非常值得在临床上进行广泛推广应用。当然，除了用于肺癌二线和后线，我们也希望纳武利尤单抗尽快用于一线。
期待在多因素的助力下，纳武利尤单抗尽早正式进入国家医保目录
刘莉教授：国家将药物纳入医保目录时除了考虑价格、疗效因素，更重要会考虑安全性问题。免疫治疗是把双刃剑，一方面可给患者带来OS获益，另一方面也会有严重不良反应。纳武利尤单抗疗效好、安全性高，且药物可及性强，我们非常期待它能被正式纳入国家医保目录，给患者带来更长生存获益。而且纳武利尤单抗的效价比非常好，在中国癌症基金会纳武利尤单抗患者援助项目的支持下，价格上患者能接受。另外，国内开展了多项主要基于中国人群的纳武利尤单抗疗效数据研究，这些研究能真实地反映中国NSCLC患者的实际情况，尤其是CheckMate 870真实世界研究还纳入了中国HBV感染患者，入组患者更加贴近中国患者的真实情况。所以在诸多PD-1抑制剂中，国家医保目录应优先考虑纳入纳武利尤单抗。
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